白癜风治疗进展

　　摘 要：白癜风虽然病因不清、治疗相对困难，但是近些年来发现了一些疗效较好的治疗手段。本文综述了近些年在临床上疗效肯定的一些方法，希望对临床医生有所帮助。
　　白癜风为病因不清，可能与遗传、自身免疫、神经精神化学等因素有关的获得性色素脱失性白癜风。本病治疗相对困难，目前尚无治疗方法。近年来一些新的药物、技术的出现，给白癜风的治疗带来了新的手段。本文对白癜风的治疗进展做一综述，以供临床参考。
　　1、光化学疗法
　　经历了50多年的实践，PUVA仍为治疗白癜风有效的方法之一。PUVA中的光敏剂除了8-甲氧补骨脂素(8-MOP)，还有5-甲氧补骨脂素(5-MOP)、L-苯丙氨酸、凯林、叶酸和维甲酸等。这些新的致敏剂在临床上也得到了应用。
　　1.1 UVA和L-苯丙氨酸(L-phe)：
　　L-苯丙氨酸是饮食中的一种氨基酸。过去有人观察口服L-phe 50mg/kg，服后30~45min后照射UVA，每周治疗2次，持续6~8个月后，90％的白癜风患者的色素得到恢复。其机制可能是L-phe一方面抑制了自身抗体的产生，减少了自身免疫介导的黑素细胞破坏；另一方面L-phe与UVA联合应用可刺激黑素细胞活性。有人通过口服L-phe加日光照射，春夏季同时外用10％苯丙氨酸凝胶的方法治疗171例白癜风，结果83.1％的病人色素再生，以面、躯干、四肢效果。苯丙酮尿症、肝肾功能不全患者禁用此疗法。
　　1.2 UVA和凯林（khellin）：
　　凯林是从阿蜜果中提取出来的呋喃色酮。研究发现凯林与补骨脂类具有相似的光化学性及光生物学性作用，且光毒性弱，对DNA无光动力学影响。1982年Abdel首次报道口服凯林结合UVA照射治疗白癜风有效。患者口服凯林50～100mg，2.5小时后照射UVA 5～15J/cm2，每周治疗3次，有效率达到70％～77％。治疗后25％～30％的患者转氨酶升高，但停药后可自行恢复。近有人[1]将凯林包被在含有0.1％苯丙氨酸的脂质体内，涂于白斑处，每日2次，配合UVA或UVB照射。平均治疗12个月，72％的患者白斑获得50％～100％的复色，且未见副反应发生。凯林脂质体联合光疗的优点在于避免了口服凯林造成的肝毒性及胃肠不适等不良反应。还有人[2]比较了PUVA与KUVA(khellin外用加UVA照射）两种方法的疗效和副作用。KUVA组于照射前1小时外用5％的凯林乳膏；PUVA组口服8-MOP ，0.4mg/kg。两组均接受每周3～5次的UVA照射。结果发现KUVA比PUVA需要更长的治疗时间及更高的UVA剂量。但KUVA的副反应比PUVA小得多，且年龄越小，疗效越好。作者认为只要疗程足够，KUVA不失为治疗白癜风既安全又有效的手段之一。
　　1.3. PUVA与卡泊三醇（calcipotriol）：
　　研究表明，对于肢端型、泛发型或病程较长的白癜风患者，PUVA疗效不满意；即使有效果，复发率亦较高[3]。一项随机双盲左右手对照实验观察了PUVA 联合外用卡泊三醇治疗白癜风的效果。患者口服0.6mg/kg的8-MOP，长沙中科皮肤病医院，2h后日光照射，每周3次。同时一手外用卡泊三醇软膏（50ug/g）每日2次，另一手涂安慰剂。结果外用卡泊三醇加PUVA治疗的一侧疗效（76％获显效）明显优于安慰剂加PUVA组（显效率53％）。作者认为PUVA联合卡泊三醇治疗白癜风疗效高、省时又安全，尤适用于单用PUVA无效的手足皮损。Ameen等[4]也将PUVA联合卡泊三醇治疗4例白癜风，结果3例取得良效。
　　1.4. 窄谱UVB (Narrow-band ultraviolet B)：
　　Westerhof等1997年首次报道应用窄谱UVB（311~313nm）治疗白癜风。UVB的初始剂量为75 mJ/cm2，每周照射2次；每次递增20％。他们发现311nmUVB疗效与UVA等同，但前者光毒性小，色素恢复均匀，治疗时间短。Scherschun等[5]用窄谱UVB治疗了11例白癜风患者。UVB的初始剂量为280mJ/cm2，每周3次，每次照射量递增15％。当色素恢复面积达75％时，减为每周2次，维持4周；再减为每周1次，维持4周。其中5例平均经过19次治疗后复色率超过75％，另2例分别在照射46、48次后复色达50％和40％。其余4例未完成治疗。治疗过程中部分患者仅表现轻度红斑、瘙痒，均能自行缓解。Samson等[6]应用窄谱UVB治疗了77例白癜风患者。结果约80％的患者有改善，其中61％呈现中度或明显好转，大部分病人耐受治疗。目前临床中，窄谱UVB已部分替代PUVA治疗白癜风等白癜风。与PUVA相比，窄谱UVB有毒性小、无光接触变态反应，长期照射无光过度角化，色素恢复比较一致等优点。窄谱UVB治疗白癜风的机制还不清楚。研究发现白癜风受累和未受累的表皮内过氧化氢酶水平均降低，致表皮内H2O2增多，对黑素细胞有毒性作用，而UVB通过激活拟过氧化氢酶可将H2O2分解为H2O和O2。研究者给33例白癜风患者外用含假过氧化氢酶和氯化钙的药膏，2次/日，结合UVB（311nm）照射，每周2次，结果95％的病例停止发展。另一种观点认为UVB做为免疫调节剂导致白斑局部某些细胞因子和炎症介质水平升高，从而促进色素细胞增殖、迁移及黑素合成。体外培养的人角质形成细胞（KC）经UVB照射后，释放碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor,BFGF），后者可促进KC分泌内皮素-1（ET-1），两者均为较强的黑素细胞促分裂剂，能够引起黑素细胞的增殖、分化，加速黑素合成。还有学者证实UVB照射后人角质形成细胞中IL-1和酪氨酸酶的表达均增加，IL-1又刺激ET-1合成，进而诱导色素再生。
　　2、激光治疗
　　2.1 308nm氯化氙激光 (XeCL laser)：
　　近年有人尝试用308nm氙激光治疗稳定期限局性白癜风并获得较好的疗效。Baltas等[7]给予6例限局性白癜风患者初始剂量为49.5 mJ/cm2的氙激光照射，每个脉冲能量为5 mJ/cm2，光斑直径为3cm，每周照射2次，每次递增49.5 mJ/cm2。当出现轻微红斑或瘙痒后停止增加剂量，直至症状消失后再次增加剂量，总累积剂量平均为50.7J/cm2。其中4名患者在治疗第8周时皮损中开始出现约1～3mm2大小的色素岛，尤毛囊周围色素再生明显。6个月治疗结束后，随访3个月，复色区未见色素脱失。Spencer等[8]报道白癜风皮损经过至少6次氙激光照射后复色面积达57％；如照射12次复色率可达82％。另一项研究给予24名白癜风患者每周2次、为期9个月的XeCL激光照射，每次照射剂量为100～400mJ/cm2，平均治疗次数为20次。结果7例患者出现超过75％的皮损复色。随访1年未见复发[9]。与UVB相比，308nm氙氯激光具有单色性和连贯性等特殊的光生物学性质。在相同能量下，308nm氙激光比窄波UVB能诱导更多的体外培养的T细胞凋亡。氙激光治疗白癜风的确切机制尚未明了，目前认为可能与刺激相关细胞因子的产生有关。
　　2.2. 低能量氦氖激光照射（He-Ne laser）：
　　低能量氦氖激光（632.8nm）照射利用的是生物刺激作用而非热效应。由于发现He-Ne激光照射可修复损伤的神经，故认为此类激光对存在神经功能缺陷的节段型白癜风会有一定治疗作用。Yu等[10]用He-Ne激光治疗头、颈部节段型白癜风30例，输出功率为1.0mW，每cm2皮损选择一个光点照射。光斑面积为0.01 cm2，每一部位照射30秒，能量为3.0J/cm2，每周治疗1～2次。结果：3例（10％）在20±4次治疗后复色；12例（40％）治疗99±43次后出现51％～75％的复色；7例（23.3％）治疗87±53次有26％～50％的复色。2例（6.7％）经过69±45次治疗后复色小于25％，3例无效。Yu等又用0.5～1.5J/cm2能量的He-Ne激光照射体外培养的角质形成细胞和纤维母细胞，结果发现经氦氖激光照射后，两种细胞释放的bFGF明显增多，角质形成细胞分泌的神经生长因子(nerve growth factror,NGF)亦显著升高，两者皆与照射能量有剂量相关性。bFGF与NGF均为黑素细胞（MC）生存、生长和移行的调节因子。He-Ne激光照射后出现的bFGF、NGF水平升高为白癜风患者白斑区黑素细胞增殖、移行及损伤修复的了微环境。进一步实验还发现将He-Ne激光照射角质形成细胞后的悬液加入黑素细胞中能增加黑素细胞DNA合成和线粒体酶的活性，但黑素的含量并没有增加[10]。因此氦氖激光照射引起的黑素细胞的增殖与迁移既有其激光的直接效应，又有照射后角质形成细胞释放的细胞因子的间接作用。He-Ne激光照射治疗白癜风可能还和其刺激角质形成细胞、纤维母细胞或神经末梢释放其它黑素细胞促分裂因子有关。
　　总之，低能量He-Ne激光照射治疗白癜风具有疗效好、成本低、不良反应小等优点，适合临床广泛应用。
　　3、外用药治疗
　　3.1 卡泊三醇（calcipotriol）：
　　人们在外用卡泊三醇联合光疗法治疗银屑病时发现用药局部出现色素沉着，于是想到卡泊三醇是否能够治疗白癜风。卡泊三醇是维生素D3的一种衍生物，而黑素细胞表面表达1,25-（OH）2VitD3受体，该受体与调节黑素合成有关，并且维生素D3可通过改善黑素细胞钙的转运而增加酪氨酸酶的活性和黑素产量。近来研究表明[11]1,25-（OH）2VitD3可刺激未成熟的黑素前体细胞分化及内皮素受体的表达，在与其作用72小时后，黑素小体多数处于Ⅲ～Ⅳ期，以上研究均提示1,25-（OH）2VitD3在诱导黑素细胞的成熟及黑素合成中起重要作用。尽管理论上卡泊三醇应是治疗白癜风的有效药物，但单用卡泊三醇治疗成功的报道并不多见。Chiaverini[12]通过临床研究认为单独外用卡泊三醇治疗白癜风无效。Kose等人[13]将卡泊三醇与氯倍他索软膏对比治疗白癜风，结果氯倍他索软膏组总有效率明显高于卡泊三醇组，且疗效差异有统计学意义。原因可能是作为自身免疫性疾病的白癜风在发病早期存在活跃的免疫反应，皮质类固醇激素软膏能显著抑制这种免疫反应，因此可迅速控制疾病发展。
　　3.2. 前列腺素E2（PGE2）：
　　初报道在体外培养的人表皮黑素细胞中加入PGE2，黑素细胞会出现肿胀和树突增生。后来有人将PGE2直接涂于小鼠的皮肤上,发现此区域黑素细胞密度增加。Parsad等[14]用含166.6ug/g的PGE2凝胶治疗27例限局性白癜风患者，每晚1次，疗程6个月。结果显示：15例患者获得75％~100％的复色，3例获得50％~75％的复色，6例为小于25％的复色，有3例退出，但原因与治疗无关。只有2例日晒后出现短暂的轻痒，继续治疗后症状消失。PGE2产生色素的机制可能与刺激黑素小体成熟、促进黑素细胞增殖和提高酪氨酸酶活性有关。
　　3.3. 他克莫司（Tacrolimus）
　　他克莫司又名FK506，是一种大环内酯类抗生素，也是治疗湿疹、异位性皮炎疗效强于皮质类固醇激素的免疫抑制剂。Tanghetti[15]用0.1％他克莫司软膏对15例白癜风患者进行了为期9个月的治疗，每日2次。疗程结束时有3例患者出现大于70％的复色，1例出现50％~70％的复色，9例出现大于25％的复色，2例无效。疗效一般在治疗6~8周时出现，在光暴露部位如头、颈部疗效，肤色较黑者效果较好。该试验中所有患者均未出现不良反应。Lepe等[16]将20例儿童白癜风进行随机双盲自身对照试验，一侧皮损选用0.1％他克莫司软膏，一侧用 0.05％丙酸氯倍他索，疗程为2个月。结果：前者平均复色率为41.3％，有2例出现轻微烧灼感；后者平均复色率为49.3％，但有3例出现皮肤萎缩，2例出现毛细血管扩张。两者疗效统计学差异无显著性，故该作者认为他克莫司安全性好，是儿童白癜风和一些敏感部位如眼睑等用药的较佳选择。
　　近有人[17] 用XeCL激光联合他克莫司治疗白癜风，其出发点是它们都具有免疫调节作用。研究对象是8位患者的24处对称性白斑损害，给予每周3次、疗程为24次或30次的XeCL照射，并分别于双侧对称部位外用他克莫司软膏或安慰剂，每日2次。结果他克莫司组50％的患者达到75％的复色率；而安慰剂组只有20％；且前者的治疗时间明显少于后者。组织病理亦提示他克莫司组皮损区黑素细胞的密度及活性均增加。Castanedo-Cazares等[18]报道1例难治性白癜风，经外用0.1％他克莫司联合窄波UVB治疗3个月后获得95％复色。
　　已发现白癜风的发病与T细胞免疫功能异常亢进有关。他克莫司作用的主要靶细胞为T淋巴细胞，其通过抑制细胞增殖的信号传导通道而降低T细胞的免疫活性。此外，他克莫司还能抑制多种炎症因子的释放，从而减轻局部炎症反应。
　　4、外科疗法
　　外科治疗一般用于稳定期的顽固性白癜风。进展期白癜风和瘢痕体质是外科疗法的禁忌症。以往的方法包括表皮皮片移植、钻孔移植、负压吸疱法表皮移植以及自体黑素细胞体外培养后移植等。近些年来出现了其它疗法结合表皮移植治疗白癜风。
　　4.1 铒雅克激光（erbium：YAG laser）与表皮移植：
　　铒雅克激光的工作原理是激光被细胞内的水分吸收后，造成细胞的瞬间蒸发或破坏而去除表皮层。在表皮移植中，有人[19]采用铒雅克激光去除受皮区表皮，结果58.75％的病例复色面积超过75％。作者认为此方法、快速且相对创伤小、无瘢痕，明显优于以往使用的钻孔法和负压吸疱法；且与CO2激光比较，铒雅克激光作用浅，不累及，不良反应的发生率更低。Guerra等[20]观察了21例不同类型的白癜风患者进行的铒激光联合外科移植治疗。结果复色率为75.9％。如排除其中3名病情反复、治疗失败的患者，余下18位患者43处皮损的复色率可达90％。可见，铒雅克激光不仅副作用少，疗效亦好。
　　4.2 PUVA与表皮移植：
　　在表皮移植前或移植后对供皮区和受皮区给予一定量的PUVA治疗，可明显提高移植的复色率。具体机制可能是PUVA在移植前可刺激供皮区黑素细胞的增生，移植后可促进黑素细胞向周围白斑区尽快移行。Tsukamoto[21]报道了用超声磨削、小片移植（Seed-Grafting）联合PUVA治疗节段型白癜风。具体方法是：薄薄切除供皮区的表皮（5～8/1000英尺），并将表皮剪成＜1mm2的小皮片。再用超声吸引器去除白斑区表皮，然后将上述供皮区皮片整齐地码放于受皮区，加盖庆大霉素的敷料后绷带包扎5~7天。一个月后开始进行每周2次的PUVA治疗。即先在移植部位外涂0.1％的8-甲氧补骨脂溶液，30min后给予UVA照射。初始剂量通常为0.25J/cm2，逐渐增至中等红斑量。作者归纳此法的优点是疗程短，新生表皮只需几周；超声吸引器损伤小，无瘢痕形成；随后的PUVA配合治疗可促进种植区色素细胞向周围移行。
　　4.3 皮质类固醇激素与表皮移植：
　　上文已述PUVA联合自体表皮移植可明显提高后者的成功率，有人[22]又将皮质类固醇激素结合表皮移植法与上述方法在疗效及不良反应方面做了比较。共50名白癜风患者随机分成2组，一组（22名）移植前后接受PUVA治疗，另一组（28名）移植后外用0.1％氟轻松(fluocinolone acetonide)软膏。疗程结束后随访6个月，结果第1组平均色素生成面积为6.38mm，第2组平均面积为6.94mm，两者疗效无统计学差异。而两组中均有部分患者出现了移植后色素脱失、鹅卵石现象、感染和错位等较严重的副反应。由此看来，皮质类固醇激素联合表皮移植的方法疗效与PUVA联合表皮移植相当，但前者相较成本低，使用方便。
　　5、其它疗法
　　5.1. 人胎盘提取物
　　人胎盘提取物具有多种生物学活性。近有人[23]将胎盘提取物直接涂于C57BL/6J型鼠的皮肤表面，通过组织学检查发现有新的黑素小体及毛囊生长；体外实验将3H掺入与胎盘提取物共培养的人和B16F10型鼠的黑素细胞中，通过测定其放射活性显示黑素细胞有丝分裂旺盛，说明胎盘提取物是一种很强的促有丝分裂剂，可促进黑素合成。进一步研究发现胎盘提取物中含有两种黑素细胞活性调节肽：ET-1与ACTH，二者都能引起黑素合成增加，使白斑复色。
　　5.2 细胞因子和生长因子：
　　白癜风皮损处黑素细胞（MC）缺失可能是与MC生长、移行相关的生长因子或其受体缺乏有关。主要和MC分裂、移行相关的细胞因子有：bFGF、转化生长因子-唬TGF）、干细胞因子（SGF）、白三烯（LTC4、LYD4）和G蛋白及受体生长因子如ET-1。其中bFGF 、LTC4、ET-1对MC有化学趋化作用。有人认为通过直接在皮损部位注射上述细胞因子和生长因子可治疗白癜风。